在臨床 研究的設計方面，提到和討論的最多的是設對照組的問(wèn)題。這個(gè)問(wèn)題看起來(lái)似乎很簡(jiǎn)單，我們在國內開(kāi)展的和在國內期刊上刊登的許多臨床研究文章都設有對照組。 大家對設對照組的目的和方法也并不陌生。但實(shí)際上這個(gè)問(wèn)題并不簡(jiǎn)單。有不少已經(jīng)設的對照組實(shí)際上并不合適，因此研究的結果和結論缺乏說(shuō)服力。

目前還有不少研究沒(méi)有設對照組。有些臨床工作者認為，一些臨床研究，特別是有創(chuàng )性治療方法的臨床研究，似乎不能設對照組。例如，Drazen教授在參觀(guān)了北京西山醫院 神經(jīng)疾病研治中心黃紅云醫師用細胞移植方法治療肌萎縮性側索硬化癥（ALS）及脊髓損傷的病房后，建議其開(kāi)展一項設有假手術(shù)（sham surgery）對照的臨床研究。黃紅云醫師則提出設假手術(shù)對照組完全是不可行的，其原因有多種，包括倫理學(xué)、假手術(shù)本身對病人可能造成傷害、病人不可能 接受、有關(guān)管理部門(mén)不會(huì )批準，等等。黃醫師還提出了極具挑戰性的反問(wèn)：“為什么心臟移植、腎臟移植和肝臟移植這樣全世界在普遍開(kāi)展的手術(shù)治療的療效沒(méi)有經(jīng) 過(guò)隨機對照的研究去證實(shí)？”Drazen教授對這些問(wèn)題的意見(jiàn)如何？我們究竟應當如何看待這些問(wèn)題？以下介紹Drazen教授發(fā)表的意見(jiàn)和與這些問(wèn)題相關(guān) 的文獻資料中有關(guān)的一些內容。

1、有創(chuàng )性療法臨床研究中有設假手術(shù)對照的先例嗎？

當今世界上對病人進(jìn)行新療法臨床研究時(shí)，有 沒(méi)有設立假手術(shù)對照組的先例呢？回答是有的，雖然不太多。我們以“sham surgery”為主要檢索詞，年代限制設為1995年3月至2005年3月，文獻類(lèi)型設為“臨床試驗”，未加其他限制條件情況下，檢索Medline結 果得到111篇文章。其中有相當一部分文章雖然提到“sham surgery” 但真正以有創(chuàng )性操作為對照的文章也許不到一半。但畢竟還是有一些?，F舉其中的幾例。美國科羅拉多大學(xué)醫學(xué)院Freed等報告的用胚胎多巴胺神經(jīng)元腦內移植 治療重癥帕金森病的研究（N Engl J Med 2001; 344: 710）中，假手術(shù)對照組的病人也與治療組病例一樣接受局部麻醉，在前額部顱骨上鉆4個(gè)孔，但不打開(kāi)硬腦膜。另一項研究是美國休斯敦市退伍軍人事務(wù)醫學(xué)中 心Moseley 等報告的關(guān)于關(guān)節鏡手術(shù)治療膝關(guān)節骨關(guān)節炎的臨床試驗（N Engl J Med  2002; 347: 81）。全部病例都提供了知情同意書(shū)，其中包括這樣的內容：“我了解到，進(jìn)入本項研究后我可能只接受安慰手術(shù)。我進(jìn)一步了解到，這意味著(zhù)我的膝關(guān)節將得不 到手術(shù)治療。這種手術(shù)對我的膝關(guān)節炎將沒(méi)有益處”。324例連續就診并且滿(mǎn)足入選條件的病人中，144例（44%）拒絕參加該研究。隨機分組后，治療組病 例在氣管插管后常規全麻下接受關(guān)節鏡下清創(chuàng )和關(guān)節腔沖洗治療。對照組的病例則接受了短效靜脈內鎮靜劑和一種阿片類(lèi)藥并自主呼吸 術(shù)者在膝關(guān)節處皮膚上切開(kāi)了3個(gè)1 cm長(cháng)的切口，沒(méi)有將任何器械插入關(guān)節腔，但模擬了關(guān)節鏡下手術(shù)，包括使鹽水發(fā)出一定的如同手術(shù)中的聲音以及在手術(shù)室中停留的時(shí)間與清創(chuàng )手術(shù)相近等。該試 驗證實(shí)，經(jīng)關(guān)節鏡行關(guān)節腔清創(chuàng )和沖洗療法對膝關(guān)節骨關(guān)節炎的療效并不優(yōu)于假手術(shù)對照組的效果。澳大利亞悉尼市的Toouli等在一項奧狄括約肌功能紊亂的 內鏡括約肌切開(kāi)術(shù)治療研究中，對被隨機分配到假手術(shù)對照組的病人，也用內鏡將乳頭切開(kāi)刀送到十二指腸內，但并沒(méi)有進(jìn)行切開(kāi)術(shù)(Gut 2000; 46:98)。有趣的是，三個(gè)亞組中對照組即奧狄括約肌狹窄（13例）、運動(dòng)障礙（10例）和膽管壓力正常（19例）病人，經(jīng)過(guò)假手術(shù)后分別有5例、5例 和8例在術(shù)后24個(gè)月時(shí)，疼痛均有好轉，其中只有第一個(gè)亞組括約肌切開(kāi)術(shù)引起了比假手術(shù)更大的改善（P＝0.041）。Gordon等和Mc Rae等分別在Rach Neurol (2004;61∶ 858）和Arch Gen Psychiatry (2004 61∶412）上發(fā)表的論文也都設有假手術(shù)對照組。以上這些例子說(shuō)明，在一些有創(chuàng )性治療方法的臨床研究中確實(shí)有設假手術(shù)對照組的做法。而且從這類(lèi)研究中我 們也可以看到，即使是假手術(shù)，對于某些疾病，也有或多或少的治療效果。因此，要證實(shí)通過(guò)手術(shù)方法移植某種細胞來(lái)治療某種疾病的療效，還需要排除手術(shù)本身對 病人病情或轉歸可能發(fā)生的影響。

2、對一些有創(chuàng )性療法， 為什么一定要設假手術(shù)對照？

 Drazen教授對這個(gè)問(wèn)題的意見(jiàn)是從以 下幾個(gè)方面考慮的。首先，從某種新的療法所針對的疾病考慮。如果要治療的疾病或問(wèn)題是已經(jīng)有了常規的或標準的藥物療法或無(wú)創(chuàng )性療法，而且這類(lèi)療法確實(shí)能夠 使病情好轉，那么就可以用這些藥物療法作對照，以驗證新的有創(chuàng )性療法是否比藥物療法更好。在這種情況下可能不需要設假手術(shù)療法。但有些疾病至今尚無(wú)有效的 藥物療法，如上述ALS，以及藥物治療已經(jīng)不起作用的一些疾病，如重癥帕金森病、膝關(guān)節骨關(guān)節炎等就是一些例子。對這類(lèi)疾病，要試用有創(chuàng )性的新療法，就需 要考慮設假手術(shù)對照。其具體原因有多種。對某種尚未經(jīng)過(guò)嚴格設計的隨機對照試驗證實(shí)療效和安全性的治療方法而言，在前期的臨床應用中，使部分病人的病情好 轉，以及病人所處的不同環(huán)境因素，都可能使病情有暫時(shí)的好轉。例如，Drazen教授舉例說(shuō)，某些慢性病、長(cháng)期癱瘓或有其他嚴重殘疾的病人，長(cháng)時(shí)間在自己 家中休養，其身心健康受到更多負面的影響。如果給這樣的病人換一種環(huán)境，有一定的集體活動(dòng)場(chǎng)所，使其有機會(huì )接觸更多的人，病人的心理和精神方面會(huì )得到一些 改善。這類(lèi)因素有可能對臨床試驗療效的判斷發(fā)生一定程度的影響。另一方面，對有創(chuàng )性治療方法而言，有些因素，如術(shù)前用藥、手術(shù)操作本身，可能對疾病產(chǎn)生一 定影響。上面提到的括約肌切開(kāi)術(shù)臨床研究中，假手術(shù)對照組的病人，竟然有近半數在術(shù)后24個(gè)月時(shí)疼痛有好轉，說(shuō)明假手術(shù)本身也有一定的治療作用。對某些情 況來(lái)說(shuō)，這可能類(lèi)似于“安慰劑作用”。對另一些情況，也許假手術(shù)本身就有一定的治療作用。例如對脊髓損傷的病人用某種細胞移植到損傷部位進(jìn)行治療而言，無(wú) 論移植的細胞是否存活以及是否發(fā)揮治療作用，手術(shù)本身有可能起到減低椎管內壓力、消除粘連等作用。因此，在這種情況下，十分需要設立假手術(shù)對照組，以消除 上述那些可能干擾療效判斷的因素。

Drazen教授對于設假手術(shù)對照面臨的各種困難也表示理解。困難之一是資金來(lái)源問(wèn)題。他風(fēng)趣地說(shuō)，可以找機會(huì ) 動(dòng)員有關(guān)部門(mén)的負責人，給臨床醫學(xué)科研多投一些資。他還指出，在完全無(wú)法設假手術(shù)對照組，又沒(méi)有什么有效的藥物治療情況下，設“空白”對照，也是有可能 的。就以ALS為例，病人希望接受手術(shù)療法，但不可能所有的病人都在短時(shí)間內得到手術(shù)治療，有些病人因為各種原因，可能需要等待數月甚至更長(cháng)的時(shí)間。那么 在其等待手術(shù)的期間，是否有可能將其納入臨床研究？這涉及用嚴格統一的診斷和檢測方法，確定病人的診斷及分期，定期對病人進(jìn)行隨訪(fǎng)觀(guān)察和記錄等。但是，設 這種對照，一定要注意選用合適的終點(diǎn)指標。一般主張用基于病人的（patient-based ）終點(diǎn)或指標，這包括病死率、病殘率等，而不主張用基于疾病的（disease-based）終點(diǎn)，這一般指一些實(shí)驗室檢測的項目。Drazen教授指 出，《新英格蘭醫學(xué)雜志》許多退稿文章的一個(gè)重要原因是這些研究的終點(diǎn)指標是“軟終點(diǎn)”。他舉的例子是：以“因某種疾病而住院”為主要終點(diǎn)，那么對于住院 的指征，不同的醫師或研究人員掌握的尺度不同，即對同一例病人，有的醫師認為應當住院治療，而另一位醫師可能認為該病人暫時(shí)可以不住院。這樣，即使設了對 照組，在樣本量不大的情況下，一兩例病人的差異就有可能導致完全相反的結論。

3、設自身對照是否可以？

 對大多數臨床研究而言，自身對照還是很不夠的。如果不作隨機對照的研究，上述種種影響因素不能得到排除，特別是 所謂研究者偏差（investigetor’s bias）即研究者主觀(guān)因素造成的偏差，以及病人主觀(guān)因素的影響。正是因為自身對照或不設對照的研究不能充分證明某種新療法的療效和安全性，才有人提出隨 機、雙盲、對照的研究模式。這樣的模式已經(jīng)得到了廣泛的接受和應用，以至于像《新英格蘭醫學(xué)雜志》這樣的世界一流的期刊，以及許多其他重要的醫學(xué)期刊，都已經(jīng)不刊登或很少刊登自身對照的臨床研究論文。

4、為什么心臟、肝臟和腎臟移植療法 沒(méi)有經(jīng)過(guò)假手術(shù)對照的研究證實(shí)？

 這些器官的疾病嚴重到使 其完全喪失功能時(shí)，除了人工器官可暫時(shí)替代其功能外，病人的轉歸無(wú)一例外的是死亡。而這些器官的移植成功，盡管成功率不是百分之百，但毫無(wú)疑問(wèn)地延長(cháng)了絕 大多數病人的生命，而且根本地改變了生存的質(zhì)量。因此，這些器官的移植，自然無(wú)需設假手術(shù)對照的研究來(lái)證實(shí)其療效。

但對于某些其他器官或組織的移 植，特別是對于有療效相當好的藥物療法的疾病，如要證明移植治療的療效優(yōu)于現有的療法，設嚴格對照組的研究還是必要的。例如，胰島素依賴(lài)性糖尿病和嚴重甲 狀腺功能減退，用相應的藥物療法可取得良好的療效。但如果有人想證實(shí)胰島移植或甲狀腺移植療法的療效和安全性?xún)?yōu)于藥物療法，除了與藥物治療作對比，可能還 需要作手術(shù)本身有關(guān)的對照研究。

5、臨床試驗設計中設對照組是一個(gè)重要環(huán)節

臨床研究的設計不是一個(gè)簡(jiǎn)單的問(wèn)題、簡(jiǎn)單的過(guò)程，雖 然Drazen教授數次提到，設計臨床研究時(shí)，要提出簡(jiǎn)單的問(wèn)題?？茖W(xué)、合理地設對照組，是臨床研究的設計中最重要的環(huán)節之一，這與研究取得的結果和結論 有直接的關(guān)系。對一些新的有創(chuàng )性治療措施的臨床試驗，應當嚴肅認真地考慮如何設對照組的問(wèn)題。Drazen教授說(shuō)，如果在中國有人經(jīng)嚴格設計、實(shí)施的臨床 試驗證實(shí)像當前黃紅云醫師開(kāi)展的細胞移植療法對像ALS這樣的疾病確實(shí)安全而且有治愈的療效，那這樣的人也許會(huì )成為像當年的巴斯德或科赫那樣對人類(lèi)的健康 事業(yè)作出偉大貢獻的科學(xué)家。因為對ALS和嚴重脊髓損傷這樣的疾病，目前人類(lèi)幾乎束手無(wú)策。ALS的年發(fā)病率大約是十萬(wàn)分之二，全世界可能有數十萬(wàn)例 ALS病人。該病預后極差，大約９0％的病人在癥狀出現后３－5年內死亡。有人估計美國約有３萬(wàn)例ALS病人，每年新診斷為ALS的病例數約為5000 例。如能夠證實(shí)某種療法能治愈ALS這樣的疾病，當然是數十萬(wàn)乃至數百萬(wàn)例病人的福音，也是醫學(xué)科學(xué)的重大進(jìn)展。 

但Drazen教授還提 到，發(fā)明或使用新療法的人，還有責任對新療法進(jìn)行研究和檢驗，證實(shí)其安全性和有效性。有些新療法在顯示一定的治療作用的同時(shí)，可能還有潛在的甚至可能是嚴 重的意想不到的不良作用。這樣的先例已經(jīng)不少了。我們在考慮是否應當用嚴格、科學(xué)的臨床試驗來(lái)檢驗某種新療法時(shí)，以及在設計這樣的臨床試驗時(shí)，應當抱著(zhù)客 觀(guān)、公正、科學(xué)、嚴謹的態(tài)度。當我們想到給對照組病人作假手術(shù)是對病人完全不必要的損傷或傷害時(shí)，我們還應當想到，我們治療組的病人也同樣經(jīng)過(guò)具有相似或 更大損傷或傷害的途徑才能得到這種新療法的治療。至于越來(lái)越多地在臨床上試用的細胞移植療法，我們不但要從臨床上判斷其療效和安全性，我們也要注意研究和 證實(shí)我們移植到病人體內的細胞的“命運”和狀況如何。它們是否生存下來(lái)？它們是否像我們期望的那樣，在完全不同的環(huán)境條件下發(fā)揮著(zhù)應有的作用？它們能生存 多久？它們會(huì )不會(huì )轉化？它們的基因會(huì )不會(huì )發(fā)生突變？這些都需要我們用現代科學(xué)技術(shù)的方法去研究探討。Drazen教授還提到，除了設對照組，臨床研究的設 計方面還有許多重要的方面，如分組要作到隨機，觀(guān)察和評估最好請“第三者”來(lái)作，也就是強調“盲化”的重要性。

作為當今世界上普遍承認的 科學(xué)性最強、水平最高的學(xué)術(shù)刊物的總編輯，Drazen教授還深情地指出：不是我們科學(xué)期刊造就了杰出的科學(xué)家，而是科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和科學(xué)家對我們科學(xué)期 刊的信任，造就了好的科學(xué)期刊。他由衷地希望中國的臨床科研也像基礎研究那樣不斷取得豐碩的成果。 

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