（原創(chuàng )2017-10-19CMDE中國器審）
2017年5月5日， 歐盟官方期刊（Official Journal of the EuropeanUnion）正式發(fā)布了歐盟體外診斷醫療器械法規（IVDR，EU 2017/746）。2017年5月25日，IVDR 正式生效，體外診斷醫療器械指令（IVDD，98/79/EC）被體外診斷醫療器械法規取代。IVDR 從幾個(gè)方面對原有IVDD框架進(jìn)行了修訂與完善，如定義與概念、各方職責與義務(wù)、風(fēng)險分類(lèi)管理、符合性評估流程、公告機構的指定與管理、產(chǎn)品性能評估和性能研究、加強市場(chǎng)監管要求等。IVDR 法規共九章113 條，并附有15 個(gè)附錄。
一、關(guān)于法規過(guò)渡期
法規過(guò)渡期為5年，共涉及四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（見(jiàn)表1）：

過(guò)渡期結束后，所有體外診斷器械必須滿(mǎn)足IVDR 的要求，即自2022年5月26日起，公告機構依據IVDD 發(fā)布的任何通知將失效。
在2017年5月25日之前， 公告機構根據IVDD 簽發(fā)的證書(shū)在證書(shū)所示期限到期前繼續有效，但是根據IVDD 附錄VI 簽發(fā)的證書(shū)應在2024年5月27日之前失效。
自2017年5月25日起， 公告機構根據IVDD 簽發(fā)的證書(shū)在2024年5月27日之前失效。僅具有根據IVDD 規定簽發(fā)的證書(shū)的器械可投放市場(chǎng)的前提是自IVDR 適用之日起，其在設計和預期的目的上無(wú)顯著(zhù)變化并符合新法規有關(guān)市場(chǎng)后監察、市場(chǎng)監察、警戒、經(jīng)濟運營(yíng)商及器械注冊的規定。
在過(guò)渡期結束（2022年5月26日）之前，根據IVDD 投放市場(chǎng)的器械及自2022年5月26日起投放市場(chǎng)并具有證書(shū)的器械在2025年5月27日之前可繼續投放市場(chǎng)或投入使用。
通過(guò)IVDD 豁免，符合新法規的器械可在2022年5月26日之前投放市場(chǎng)。并可在2022年5月26日前指定并通知符合新法規的符合性評估機構。公告機構可在2022年5月26日前，采用其規定的符合性評估流程并按照新法規簽發(fā)證書(shū)。
對于高風(fēng)險產(chǎn)品（需經(jīng)D 類(lèi)產(chǎn)品符合性評估流程評估的產(chǎn)品），在已委派必要的醫療器械協(xié)調小組（MDCG）、專(zhuān)家小組和歐盟參考實(shí)驗室前提下，同樣可通過(guò)IVDD 豁免在2022年5月26日之前投放市場(chǎng)。
制造商需在過(guò)渡期內更新技術(shù)文件和流程以滿(mǎn)足新法規更嚴格的要求。
二、關(guān)于公告機構
整體來(lái)講, 歐盟新法規對公告機構的管理是以成員國主管機構為主體組織實(shí)施，歐盟理事會(huì )、歐盟級別的專(zhuān)家理事會(huì )參與并監管的模式開(kāi)展的對公告機構的評估，并在委任后實(shí)施持續監管、持續審核的管理。
歐盟新法規對于公告機構的管理更為嚴格，所有公告機構需要獲得歐盟主管當局的認可后，才能依據IVDR 進(jìn)行審核。一般公告機構都會(huì )在過(guò)渡期內維持IVDD 的審核資質(zhì)。只要公告機構具有IVDD 的審核資質(zhì)，可以申請認證。資質(zhì)證書(shū)的有效期是有限的。
三、產(chǎn)品分類(lèi)的變化
IVDD 基于清單分類(lèi)（list-basedsystem）， 將產(chǎn)品分為L(cháng)ist A，ListB 和其他。而IVDR 基于規則分類(lèi)（rule-based classification system）， 將產(chǎn)品按照風(fēng)險等級分成A 類(lèi)（最低風(fēng)險），B 類(lèi)，C 類(lèi)和D 類(lèi)（ 最高風(fēng)險）。與IVDD 的清單分類(lèi)相比，IVDR 的規則分類(lèi)更為復雜。產(chǎn)品的風(fēng)險等級是由產(chǎn)品的預期用途和被測量的分析物決定的，和產(chǎn)品的命名無(wú)關(guān)。如果產(chǎn)品適用多個(gè)分類(lèi)，則應遵循最高分類(lèi)原則。
如D類(lèi)包含：（1）檢測血液、血液成分、細胞、組織或器官、或其任何衍生物是否存在或顯露傳染性因子，以評估它們是否適用于輸血、器官移植或細胞給藥；（2）檢測是否存在或顯露傳染性因子，其會(huì )導致危及生命的疾病，并且具有高的或可疑的高傳播風(fēng)險；（3）確定危及生命的疾病的、其監控對于患者管理的過(guò)程十分關(guān)鍵的病原體載量；（4）用于血型分型或組織分型中的ABO 系統、Rh 系統、KELL 系統、KIDD 系統及DUFFY 系統的器械。D 類(lèi)均為高風(fēng)險產(chǎn)品。C 類(lèi)則包括具有較高風(fēng)險的器械，如用以確保用于輸血或移植或細胞給藥的血液、血液成分、細胞、組織或器官具有免疫相容性的其他血型分型或組織分型器械，以及用于檢測是否存在或顯露性傳播病原體的器械、伴隨診斷用器械、新生兒先天性疾病篩查等。A類(lèi)則相對風(fēng)險較低，包括適用于相關(guān)特定的體外診斷檢測流程的一般實(shí)驗室使用的產(chǎn)品、沒(méi)有危險特征的附件、緩沖液、洗滌液、一般培養基和組織學(xué)染色液等；體外診斷用途專(zhuān)用設備；樣品容器。其余未被涵蓋的器械歸為B類(lèi)，不具有定量或定性賦值的質(zhì)控品類(lèi)器械歸類(lèi)為B類(lèi)。
產(chǎn)品的分類(lèi)由制造商負責。如果公告機構對產(chǎn)品分類(lèi)有疑義，公告機構可向主管當局進(jìn)行咨詢(xún)。如果公告機構的主管當局和制造商的主管當局咨詢(xún)的意見(jiàn)仍不一致，醫療器械協(xié)調組（MDCG）將參與邊界產(chǎn)品分類(lèi)的決策。
四、關(guān)于符合性評估
基于分類(lèi)原則的產(chǎn)品風(fēng)險分類(lèi)，體現在產(chǎn)品分級監管中。在器械投放市場(chǎng)前，不同類(lèi)別的產(chǎn)品依照IVDR附錄IX到XI的符合性評估流程，進(jìn)行符合性評估。D類(lèi)器械的符合性評估有兩條途徑：
途徑一：基于質(zhì)量管理體系和技術(shù)文件評估的符合性評估
包括相關(guān)器械全生命周期的質(zhì)量管理體系評估、監管評估、技術(shù)文件評估以及上市后主管機構監督要求。制造商需向公告機構提出申請，評估自己的質(zhì)量管理體系，進(jìn)行監管評估以確保制造商充分履行批準后的質(zhì)量管理體系所規定的義務(wù)，并申請進(jìn)行相關(guān)器械技術(shù)文件評估，在最后一個(gè)器械上市后不遲于10年期限內，制造商或其授權代表應受主管機構監管。
途徑二：基于型式檢驗的符合性評估和基于生產(chǎn)質(zhì)量保證的符合性評估
EU型式檢查是公告機構確定和證明器械（包括其技術(shù)文件和相關(guān)生命周期過(guò)程以及所涵蓋的相應代表性器械樣品）符合法規相關(guān)規定要求的程序。制造商應向公告機構提出申請并提交申報文件，由公告機構進(jìn)行評估，包括技術(shù)文件、數據的評估及檢驗試驗過(guò)程?；谏a(chǎn)質(zhì)量保證的符合性評估包括公告機構對實(shí)施批準的醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的評估、體系監管評估、所生產(chǎn)器械的驗證。
上述兩項評估程序均要求制造商或其授權代表在最后一個(gè)器械上市至少10年內，保管相應文件。
C類(lèi)器械的符合性評估較D 類(lèi)有所簡(jiǎn)化，主要包括質(zhì)量管理體系評估、體系監管評估和上市后主管機構監督要求，并且每個(gè)同類(lèi)器械組應評估至少一個(gè)典型器械的技術(shù)文件。
B類(lèi)器械的符合性評估與C類(lèi)相似并更為簡(jiǎn)化，主要包括質(zhì)量管理體系評估和上市后主管機構監督要求，并且每個(gè)器械類(lèi)別應評估至少一個(gè)典型器械的技術(shù)文件。
另外法規中還對自測用器械、伴隨診斷器械等符合性評估規定了特殊要求。
公告機構在符合性評估后頒發(fā)證書(shū)，證書(shū)有效期為其列明的期限，不超過(guò)五年。經(jīng)制造商申請，證書(shū)的有效期可以延長(cháng)，但每次延期不超過(guò)五年，同時(shí)需按照適用的符合性評估流程重新評估。
A類(lèi)器械制造商在擬定符合IVDR 附錄II（技術(shù)文件）和附錄III（關(guān)于上市后監管的技術(shù)文件）規定的技術(shù)文件后，通過(guò)簽發(fā)EC 符合性聲明的形式，聲明其產(chǎn)品的符合性?；诂F有IVDD 指令，只有約不到20% 的體外診斷產(chǎn)品需要公告機構參與，但在IVDR 法規下，預計將有約超過(guò)80% 的體外診斷產(chǎn)品需要公告機構參與。
五、關(guān)于上市后監管、警戒和市場(chǎng)監管
作為制造商質(zhì)量管理體系的組成部分，制造商應采用與風(fēng)險等級相稱(chēng)并且使用與該器械類(lèi)型相適應的方式來(lái)計劃、建立、記錄、實(shí)施、維護和更新上市后的監管體系。不同分類(lèi)的產(chǎn)品上市后監管報告要求不同，A類(lèi)和B類(lèi)器械的制造商應編制一份上市后監管報告，總結根據上市后監管計劃收集的上市后監管數據的分析結果和結論，以及采取任何預防和整改措施的理由和描述。應在必要時(shí)對報告進(jìn)行更新，并應按照相應要求提供給公告機構和主管機構。
C類(lèi)和D類(lèi)器械的制造商應編制定期安全性更新報告（PSUR），總結根據上市后監管計劃收集的上市后監管數據的分析結果和結論，以及采取任何預防和整改措施的理由和描述。C類(lèi)和D類(lèi)器械的制造商應至少每年對PSUR 進(jìn)行更新。PSUR 應屬于法規規定技術(shù)文件中的一部分。
D類(lèi)器械的制造商應通過(guò)電子系統的方式，并向參與符合性評估的公告機構提交PSUR。公告機構應審查該報告，并將其評估添加到該電子系統中，評估中應包括采取任何措施的細節。PSUR 和公告機構的評估應通過(guò)電子系統提供給主管機構。
C類(lèi)器械制造商應向參與符合性評估的公告機構提交PSUR，并應主管機構要求向其提供報告。
制造商應向主管機構報告嚴重事件和現場(chǎng)安全整改措施。并對警戒數據進(jìn)行分析。主管機構應主動(dòng)參與相關(guān)程序，協(xié)調評估。
主管機構負有市場(chǎng)監督責任，對器械的符合性特性和性能執行適當的檢查，包括酌情審查文件以及基于適當樣品的物理或實(shí)驗室檢查。必要時(shí)可在歐盟層面評估國家措施是否合理。IVDR 從各個(gè)層面對體外診斷醫療器械的監管提出了要求，內容豐富，技術(shù)要求如第VI 章，對臨床證據、性能評估和性能研究的規定，政策層面如對歐盟成員國之間的協(xié)調與合作的要求，對公告機構的管理、對電子系統的要求，對器械唯一標識系統（UDI 系統）等方面的要求，更為詳細具體。整體法規趨于更為嚴格的管理模式，如對制造商的要求、對主管機構職責的明確、對公告機構的管理以及對產(chǎn)品基于風(fēng)險分類(lèi)的上市前和上市后管理等。具體IVDR 評審要求的變化將取決于歐盟委員會(huì )的指導文件, 這些具體的指導文件尚待發(fā)布。
審評六部 呂允鳳 供稿

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